Una ricerca innovativa apre la strada alla terapia genica contro una malattia rara: l’angioedema ereditario. Sono davvero promettenti i risultati dell’utilizzo delle ‘forbici molecolari’ Crispr ottenuti dai ricercatori dell’Amsterdam UMC. Il team, in collaborazione con diversi altri ospedali, ha completato con successo il primo studio di Fase 3 al mondo su una terapia Crispr in vivo per questa malattia rara.
In questo studio, condotto in doppio cieco, 80 pazienti affetti da angioedema ereditario sono stati randomizzati per ricevere la terapia o un placebo. Ebbene, “il lavoro dimostra che la terapia è realmente efficace e sicura”, afferma con entusiasmo Danny Cohn, responsabile della ricerca. Alimentando concrete speranze per chi soffee di questa malattia ereditaria, caratterizzata dalla comparsa di gonfiori (edemi) della cute, delle mucose e degli organi interni.
Che cosa sono le ‘forbici molecolari’
Nota anche come ‘taglia e cuci’ del Dna, la terapia Crispr è una tecnica da Nobel che permette ai medici di modificare con precisione gli errori genetici per trattare così in modo ‘ultrapreciso’ specifiche malattie ereditarie.
I risultati ottenuti da questo studio sono “esattamente ciò di cui le autorità regolatorie hanno bisogno per approvare il primo trattamento di editing genetico Crispr in vivo” e consentirne “la commercializzazione”, aggiunge Danny Cohn. Presentato al congresso annuale dell’Accademia Europea di Allergologia e Immunologia Clinica a Istanbul e contemporaneamente pubblicato sul ‘New England Journal of Medicine’, lo studio è davvero “importante per la medicina”, assicura a LaSalute di LaPresse il genetista dell’Università di Roma Tor Vergata Giuseppe Novelli.
I risultati dello studio e le prospettive per l’angioedema ereditario
Ma di che si tratta? “Si tratta del completamento del primo studio di Fase 3 al mondo su una terapia Crispr in vivo. I dati sull’angioedema ereditario mostrano una riduzione degli attacchi dell’87% (con il 62% dei pazienti è completamente libero da attacchi). L’entusiasmo è comprensibile, dato che l’alternativa attuale richiede infusioni ogni due settimane”, aggiunge il genetista italiano, da anni impegnato per risolvere il puzzle delle malattie rare.
Per i pazienti con questa patologia “una cura ‘one-shot’ rappresenterebbe una rivoluzione assoluta – ragiona Novelli – Oltretutto non è stato segnalato alcun evento grave o pericoloso per la vita. Sebbene il paper della Fase 3 non riporti sequenziamenti genomici, l’azienda ha dichiarato che i pazienti trattati 4 anni fa mantengono l’efficacia senza effetti tardivi, suggerendo l’assenza di tossicità genomica clinicamente manifesta. Questo però è un limite, in quanto non sono stati riportati dati genomici per escludere, in teoria, target tagliati fuori”, precisa.
Efficacia e sicurezza
Dati alla mano, comunque, “si può affermare con sicurezza che il paper dimostra efficacia straordinaria e sicurezza clinica immediata (nessun evento grave). Ma è corretto sottolineare che i dati definitivi sull’assenza di mutazioni off-target nel lungo termine richiederanno un monitoraggio post-marketing o analisi genomiche dedicate, non ancora pubblicate in questo trial di Fase 3”, continua lo specialista italiano.
Una strategia affascinante per bersagliare la malattia
Per Novelli l’aspetto più affascinante della storia è che “la modifica genetica non ha riguardato il gene mutato (Serpin 1) che causa l’angioedema ereditario, ma il gene KLKB1 che produce la callicreina, responsabile della produzione di bradichinina che si attiva quando serpin 1 non funziona e che è responsabile del gonfiore tipico della malattia”.
“Poiché il difetto originale è geneticamente complesso (esistono oltre 600 varianti diverse ), correggerlo sarebbe stato difficilissimo. Così si è aggirato il problema: invece di riparare il gene ‘rotto’, si disattiva il gene a valle (KLKB1). È come se, invece di riparare un rubinetto che perde, avessimo tagliato il tubo dell’acqua che conduce al punto in cui si è verificata l’inondazione”, spiega Novelli.
Tra evidenze e speranze, il futuro dell’angioedema ereditario
Ma quanto è efficace l’approccio? Lo studio ha misurato la callicreina plasmatica, dimostrando una riduzione media dell’89% a 24 mesi. L’attività residua “non è un’insufficienza della terapia, ma il risultato atteso: modelli predittivi indicano che una riduzione dell’85% è sufficiente per normalizzare la bradichinina. E i dati clinici lo confermano, con attacchi ridotti del 96%”, rileva ancora Novelli.
Dal canto suo, Danny Cohn guarda al futuro: “I pazienti potrebbero non aver più bisogno di una terapia preventiva continua, risparmiandosi così i relativi effetti collaterali. Questo può alleggerire il carico terapeutico, ridurre la dipendenza da farmaci, diminuire l’ansia legata a futuri attacchi e, in definitiva, migliorare la qualità della vita”. Finalmente.