Negli ultimi quindici anni l’immunoterapia ha rivoluzionato il trattamento di tante malattie oncologiche. Da tempo, ad esempio, è lo standard di trattamento per i tumori del rene. “Ma non tutti i pazienti rispondono in modo adeguato al trattamento. Per questo motivo ricercatori di tutto il mondo stanno studiando come potenziare la risposta a questi farmaci”, ricorda il professor Giampaolo Tortora, ordinario di Oncologia medica dell’Università Cattolica del Sacro Cuore.
Il microbiota gioca un ruolo fondamentale sia nello sviluppo di alcuni tumori che nella risposta all’immunoterapia. “E nei tumori del rene – aggiunge il professor Tortora – diversi fattori concorrono a ridurre l’effetto dell’immunoterapia, tra cui l’angiogenesi e la produzione di alcuni fattori infiammatori”.
Lo studio
È partito da queste osservazioni lo studio multicentrico, appena pubblicato su Nature Medicine, che aggiunge un nuovo tassello alle crescenti evidenze che collegano il microbioma intestinale all’efficacia dell’immunoterapia. La ricerca è stata coordinata dall’Università Cattolica del Sacro Cuore e dalla Fondazione Policlinico Agostino Gemelli Irccs.
Tacito, un trial clinico randomizzato di fase 2a, ha valutato se un trapianto di microbiota fecale (Fmt) da donatori che avevano risposto in modo completo all’immunoterapia potesse migliorare gli esiti clinici in un gruppo di pazienti con carcinoma renale metastatico, trattati con la combinazione pembrolizumab (immunoterapico) e axitinib.
“L’ipotesi di lavoro era che trapiantare un microbiota intestinale adeguato migliorasse la risposta all’immunoterapia”, spiega Gianluca Ianiro, coordinatore dello studio e ricercatore in Malattie dell’apparato digerente dell’Università Cattolica del Sacro Cuore.
Lo studio, randomizzato, in doppio cieco e controllato contro placebo, ha coinvolto 45 pazienti con tumore del rene avanzato, trattati per la prima volta con l’immunoterapia. “I partecipanti sono stati assegnati a ricevere Fmt da donatori (d-Fmt) oppure placebo (p-Fmt), con l’obiettivo primario di valutare la percentuale di pazienti liberi da progressione di malattia a 12 mesi”, spiega Serena Porcari, prima autrice del paper e dirigente medico presso il Cemad della Fondazione Policlinico Gemelli.
I risultati
Il 70% dei pazienti trattati con d-Fmt non mostrava progressione di malattia a un anno, rispetto al 41% del gruppo placebo; un trend importante che non ha raggiunto però la significatività statistica. Molto promettenti invece i risultati di alcuni endpoint secondari.
“In particolare, la sopravvivenza libera da progressione di malattia mediana è risultata nettamente migliore nel gruppo che aveva ricevuto Fmt: 24 mesi contro i 9 del gruppo di controllo, con una riduzione del rischio di progressione del 50%”, sottolinea Roberto Iacovelli, professore associato di Oncologia all’Università Cattolica del Sacro Cuore.
“Sul fronte della sicurezza, la procedura di preparazione del materiale per il trapianto di microbiota fecale è stata eseguita secondo rigorosi standard di qualità e biosicurezza”, rassicura il professor Maurizio Sanguinetti, ordinario di Microbiologia all’Università Cattolica del Sacro Cuore.
“I campioni fecali dei donatori sono stati sottoposti a un accurato processo di selezione clinica e microbiologica. La lavorazione è avvenuta in ambienti controllati, seguendo procedure standardizzate di manipolazione, conservazione e tracciabilità, al fine di minimizzare qualsiasi rischio infettivo per i pazienti riceventi”, aggiunge Sanguinetti.
Le prospettive future
Questi risultati forniscono prove ulteriori del ruolo del microbiota intestinale come modulatore della risposta all’immunoterapia e suggeriscono che “il Fmt da donatori selezionati possa diventare un’importante strategia complementare, da associare alle terapie per il carcinoma renale metastatico, ai fini di migliorarne gli esiti. La nostra ipotesi è che il Fmt abbia dato uno stimolo immunologico che ha portato alcuni pazienti a rispondere meglio all’immunoterapia”, evidenza Giovanni Cammarota, ordinario di Gastroenterologia all’Università Cattolica del Sacro Cuore.
“In futuro il microbiota del paziente potrà essere studiato come biomarcatore predittivo di risposta all’immunoterapia oncologica”, fa notare il professor Antonio Gasbarrini, direttore scientifico della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli Irccs. “Una miglior conoscenza del microbiota ‘adeguato’ potrà consentirci di modulare la sua composizione in ottica di risposta all’immunoterapia e non necessariamente attraverso il Fmt. Sono allo studio nuove tecniche di somministrazione”, conclude Gasbarrini.